Gut verträglicher Therapiebaustein bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen mit antiproliferativer, antiphlogistischer und immun-modulatorischer Wirkung.
Die Überlebenszeit von Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen konnte im Rahmen der evidenzbasierten Onkologie trotz teils aggressiver Therapieschemata in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verlängert werden. Dazu kommt, dass diese Therapien die Lebensqualität der Patienten häufig massiv einschränken. Mit MTX-HSA steht uns jetzt eine nebenwirkungsarme Therapie zur Verfügung, die kombiniert mit anderen Krebstherapien einen beachtlichen Mehrwert für unsere Patienten bringen kann.
Die Überlebenszeit von Patienten mit metastasierten Krebserkrankungen konnte im Rahmen der evidenzbasierten Onkologie trotz teils aggressiver Therapieschemata in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verbessert werden. Dazu kommt, dass diese Therapien die Lebensqualität der Patienten häufig massiv einschränken. Mit MTX-HSA steht uns jetzt eine nebenwirkungsarme Therapie zur Verfügung, die kombiniert mit anderen Krebstherapien einen beachtlichen Mehrwert für unsere Patienten bringen kann.
Bereits Ende der 90er-Jahre gelang es einer Forschergruppe um Dr. Hannsjörg Sinn am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, Methotrexat an Albumin zu koppeln. Krebszellen und entzündlich aktivierte Zellen haben einen höheren Energiebedarf als andere Zellen. Um diesen zu decken, nehmen sie im Vergleich zu anderen Zellen ein Vielfaches an Proteinen aus dem Blut auf – insbesondere humanes Serumalbumin (HSA). Dies wird auch dadurch erleichtert, dass die Neoendothelien der Mikroumgebung des Tumors im Vergleich zu den normalen Blutgefäßen eine deutlich erhöhte Permeabilität für Proteine und Protein-gekoppelte Substanzen aufweisen. Albumin kann somit sehr gut als Carrier genutzt werden, um Wirkstoffe wie z.B. Methotrexat an den Tumor heranzuführen und in Krebszellen einzuschleusen.
Klassische Zytostatika können ihre Wirkung oft nicht vollständig entfalten, da auf dem Weg vom Blut in die Krebszelle einige Hindernisse zu überwinden sind: Zum einen werden Zytostatika oft schon nach wenigen Stunden über die Nieren oder die Leber aus dem Körper eliminiert. Das bedeutet, dass jeweils nur wenige, sich in der Zellteilung befindliche Tumorzellen von der Therapie erreicht werden. Bei nicht an Albumin gebundenem Methotrexat liegt die Plasmahalbwertzeit bei 8 bis 10 Stunden. Ein zweites Problem stellt das Milieu des Tumors und des den Tumor umgebenden Bindegewebes dar. Ein im Verlauf der Krebserkrankung zunehmender Sauerstoffmangel, ein Anstieg des Tumorinnendrucks (solide Tumore haben ein schlecht funktionierendes Lymphsystem) und die durch eine Störung der mitochondrialen Funktion entstehende Laktatazidose der extrazellulären Matrix führen dazu, dass der Weg für Zytostatika vom Interstitium zur Tumorzelle durch Diffusion mit zunehmender Größe des Tumors immer schwerer wird. Nur ein sehr kleiner Teil der verabreichten Dosis erreicht bei einer klassischen Zytostatikatherapie das Tumorgewebe, der Großteil landet im gesunden Gewebe und richtet dort klinisch relevanten Schaden an.
Durch die Kopplung des Zytostatikums Methotrexat an Albumin (kovalente Bindung) konnten diese Probleme elegant gelöst werden. Zum einen beträgt die Halbwertszeit von MTX-HSA 19 Tage, d.h. durch Gaben im Abstand von 14 Tagen ist ein gleichbleibender Wirkspiegel zu erreichen. Aktivierte Zellen (z.B. Krebszellen) stehen dadurch unter einer Dauertherapie und alle Zellteilungszyklen werden durch die Therapie erreicht. Zum anderen wird MTX durch Albumin als Carrier im Sinne eines Trojaners genau dort freigesetzt, wo die Wirkung erwünscht ist: in der Krebszelle.
Wie P. Kremer et al. zeigen konnten, reichert sich das grün fluoreszierende Aminofluorescein-Albumin (AFL-HSA) nach intravenöser Applikation ausschließlich in Tumoren (hier ein Glioblastom) an. Die Bilder (Abbildung 1a-d) zeigen die Anreicherung von ALF-HSA zu Beginn der Operation (a) sowie im Verlauf der Operation nach der ersten Resektion (b) und nach der zweiten (c) Resektion. Erst nach der dritten Resektion (d) ist der Tumor vollständig entfernt. AFL-HSA ist nicht mehr sichtbar. Gesunde, ruhende Hirnzellen nehmen AFL-HSA also nicht auf. Ebenso verhält es sich mit MTX-HSA. Dadurch lässt sich die gute Verträglichkeit von MTX-HSA erklären.
Abbildung 1a-d
Floureszenzoptische Darstellung eines menschlichen Glioms 48 Stunden nach intravenöser Applikation von Aminofluorescein-Albumin (AFL-HSA) vor Operation (a), nach der 1. Resektion (b) und nach der 2. Resektion (c). Erst nach einer weiteren Resektion im Verlauf der Operation ist der Tumor vollständig entfernt. AFL-HSA ist nicht mehr sichtbar. Kremer et al., Neurosurgery 64 (ONS Suppl 1): ons53 – ons61, 2009
Abbildung 1e veranschaulicht die Tatsache, dass neu gebildete Gefäße in der Umgebung des Tumors eine deutlich erhöhte Permeabilität für Proteine aufweisen: Hier kommt es zu einem diffusen Austritt von Albumin, was hier durch Aminofluorescein sichtbar gemacht wurde.
Abbildung 1e
Diskreter Austritt von Aminofluorescein-Albumin (AFL-HSA) aus Tumorgefäßen aufgrund erhöhter Permeabilität. Kremer et al., Neurosurgery 64 (ONS Suppl 1): ons53 – ons61, 2009
MTX-HSA mit einer geringen molaren Beladungsdichte mit MTX verhält sich wie natürliches Serumalbumin (HSA). HSA ist nicht immunogen und kann in allen Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden. Es befindet sich zu ca. 50% im Interstitium. HSA trägt durch seine Größe (Molekulargewicht 66 kDa) und Menge maßgeblich zum kolloidosmotischen Druck im Körper bei und verhindert das Austreten von Flüssigkeiten vom Gefäßsystem ins Gewebe. HSA verlässt durch Transzytose das Blutgefäßsystem ins Interstitium und wird von dort über das Lymphsystem über den Ductus thoracicus ins Blut zurückgeführt. Dadurch ist MTX-HSA auch bei lymphogener Metastasierung wirksam.
Wirkungsmechanismen von MTX-HSA
Wie Abbildung 2 veranschaulicht, wird MTX-HSA durch Endozytose in die Zelle aufgenommen und in lysosomale Zellkompartimente befördert. Nach Abbau des Konjugats durch lysosomale Proteasen wird MTX aus den Lysosomen freigesetzt. Im Gegensatz zu freiem MTX wird das aus dem Konjugat stammende MTX nur zu einem geringen Teil zu MTX-Polyglutamaten (MTX-PG) aufgebaut. MTX hemmt kompetitiv die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR), ein Schlüsselenzym der Biosynthese von Tetrahydrofolat, das für die DNA- und RNA-Synthese benötigt wird. Wie Tierversuche gezeigt haben, ist die Hemmung der DHFR vor allem bei eher langsam wachsenden Tumoren von Vorteil, die oft schlecht auf eine klassische Zytostatikatherapie ansprechen.
Abbildung 2
MTX-HSA wird über Endozytose in Lysosomen in die Zelle aufgenommen. Nach Freisetzung durch lysosomale Proteasen hemmt das aus MTX-HSA stammende MTX die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Das frei aufgenommene MTX wird zunächst zu MTX-Polyglutamaten (MTX-PG) aufgebaut, einer Speicherform von MTX, die auch die DHFR hemmen kann.
(modifiziert nach Prof. Dr. G. Hartung 2001).
Darüber hinaus hat Methotrexat eine ausgeprägte immunmodulatorische und antiphlogistische Wirkung, weshalb es in niedriger Dosis als Basistherapeutikum bei der rheumatoider Arthritis und bei Graft-versus-Host-Disease (GvHD) eingesetzt wird. Ein Teil dieser Wirkung ist auf die Erhöhung der extrazellulären Konzentration von Adenosin durch MTX zurückzuführen. Adenosin hemmt die Freisetzung von Sauerstoff-Radikalen, die Lymphozytenproliferation, die Leukozytenadhäsion und die Produktion bestimmter Zytokine (u.a. TNF-alpha, IL-1, IL-6 und IL-8). MTX selbst hemmt direkt die Chemotaxis polymorphkerniger Granulozyten und wirkt anti-angiogenetisch. Auch bei Krebserkrankungen spielen die beschriebenen Mechanismen eine Rolle: Fortgeschrittene Krebserkrankungen gehen mit einer chronischen Entzündung in der Tumorumgebung einher. Diese fördert die Angiogenese, führt zur Ausschüttung von Wachstumsfaktoren und zur Umstrukturierung der extrazellulären Matrix durch Proteasen. Dadurch leistet eine chronische Entzündung einer Metastasierung Vorschub. Es gibt schon lange Bestrebungen, diese Entzündungsprozesse bei Krebserkrankungen zu hemmen, um die Erkrankung zu stabilisieren. MTX-HSA als kontinuierliche antiphlogistische Therapie könnte hier ein vielversprechender Ansatz sein.
Ein Tumor besteht neben Krebszellen aus eingewanderten Bindegewebszellen und Immunzellen, die von den Krebszellen z.T. für deren eigenen Zwecke genutzt werden. Diese Mechanismen können eine Krebserkrankung sogar vorantreiben. Das breite Wirkungsspektrum von MTX-HSA auf Tumorzellen sowie auf Immun- und Bindegewebszellen könnte diese prognostisch ungünstige Interaktion unterbinden. Aus diesem Grund setzen wir MTX-HSA auch ein, wenn sich im Chemosensitivitätstest keine optimale Reaktion der zirkulierenden Tumorzellen auf MTX zeigt. Ob die Eigenschaften zirkulierender Tumorzellen unter Laborbedingungen auf solide Tumore im Sinne eines Zellverbands aus Krebszellen, Immunzellen und Bindegewebszellen übertragen werden können ist aus unserer Sicht noch unklar.
MTX-HSA hat durch seine Albumin-Komponente zusätzlich eine sehr gute Wirksamkeit bei tumorbedingten Flüssigkeitsansammlungen wie Aszites, Pleuraergüssen, Perikardergüssen und peripheren Ödemen, die häufig durch einen ausgeprägten Albuminmangel versursacht sind oder bei primär tumorbedingter Genese zumindest durch den Albuminmangel verstärkt werden. Ein Ausgleich des Albuminmangels bei fortgeschrittenen Tumorleiden wirkt der katabolen Stoffwechsellage und dadurch der Tumorkachexie entgegen und verbessert die Lebensqualität. Das Wohlbefinden der Patienten korreliert mit dem Albuminspiegel. Darüber hinaus steigt bei Albuminmangel die Mortalität signifikant an. Die Gabe von Albumin alleine wäre im Gegensatz zu MTX-HSA allerdings nicht sinnvoll, da es hierdurch ohne die antiproliferative Wirkung von MTX zu einem weiteren Tumorwachstum kommen würde.
MTX-HSA hat ein geringes Nebenwirkungsspektrum und eignet sich dadurch als Therapie gerade auch bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen. Als erstes Zeichen einer Überdosierung kann eine Stomatitis auftreten, die nach Pausieren der Therapie vollständig reversibel ist.
In unserer Praxis setzen wir MTX-HSA als Therapiebaustein in Verbindung mit einer Milieutherapie mit ProcCluster (mit Natriumbicarbonat verclustertes Procain) und DCA (Dichloracetat), der insulinpotenzierten Chemotherapie (IPT), biologischen antitumoralen Substanzen (wie z.B. Amygdalin, Artesunat, Hochdosis-Vitamin C, Curcumin) und der lokoregionären Radiofrequenz-Hyperthermie (Oncotherm 3010 ML) ein.
Ein aktuelles Fallbeispiel:
Eine 61-jährige Patientin mit primär metastasiertem Endometrium-Ca (ED 2013, Initialstadium FIGO IIIc2) wurde aufgrund eines Progresses im kleinen Becken (PET-CT von Juni 2017: ca. 7 x 4 cm großer Herd in unmittelbarer Nachbarschaft zum femoralen Gefäß- und Nervenstrang und 3 weitere Herde mit einem Durchmesser von 2-3 cm) mit einer Kombination von Strahlentherapie (Juli bis August 2017) sowie einer biologischen Krebstherapie (Amygdalin, Artesunat, Curcumin, HD-Vitamin C) und einer lokoregionären Radiofrequenz-Hyperthermie in unserer Praxis behandelt. Diese Kombinationstherapie führte zu einem deutlichen Abfall des Tumormarkers CA 125 von 681 U/ml auf 68 U/ml bis Oktober 2017. Im weiteren Verlauf konnten wir den Tumormarker CA 125 durch eine insulinpotenzierte Chemotherapie mit Cyclophosphamid/Doxorubicin unter Fortsetzung der biologischen Krebstherapie und der lokoregionären Radiofrequenz-Hyperthermie innerhalb von 5 Monaten (Oktober 2017 bis März 2018) auf 18 U/ml (Norm < 35 U/ml) absenken. In einer Anfang April 2018 erneut durchgeführten PET-CT war erfreulicherweise keinerlei Tumoraktivität mehr nachweisbar.
Leider stieg der Tumormarker CA 125 innerhalb weniger Wochen wieder kontinuierlich von 18 auf 42 U/ml an, was auf eine Resistenzentwicklung des Tumors gegenüber der bisherigen Therapie hinweist. Durch die Hinzunahme von MTX-HSA bei ansonsten gleichbleibender Therapie sank der CA 125 innerhalb von einem Monat von 42 U/l auf 18 U/l ab. Es könnte sich um einen antiproliferativen Synergieeffekt von MTX, Cyclophosphamid und Doxorubicin handeln. Das Ansprechen könnte aber auch auf die antiphlogistischen und immunmodulatorischen Effekte von MTX-HSA zurückzuführen sein.
Abbildung 3
Nach Hinzunahme von MTX-HSA spricht die Kombinationstherapie bestehend aus insulinpotenzierter Chemotherapie (Cyclophosphamid/Doxorubicin), MTX-HSA, lokoregionärer Radiofrequenz-Hyperthermie und biologischer Medizin (Amygdalin, Artesunat, Vitamin C, Curcumin) bei einer Patientin mit metastasiertem Endometrium-Ca. wieder an.
Die Behandlung mit MTX-HSA werden wir bei dieser Patientin weiterführen. Die Verträglichkeit der gesamten Therapie (die Patientin wird im Moment aufgrund einer längeren Anfahrt an zwei aufeinander folgenden Tagen pro Woche behandelt) ist sehr gut, sie arbeitet 4 Tage pro Woche.
Anfang 2000 wurde die Forschung zu MTX-HSA am Deutschen Krebsforschungs-zentrum (DKFZ) in Heidelberg leider eingestellt. Der Grund lag in einer Umorientierung des damals beteiligten Pharmakonzerns. Mittlerweile ist auch das Patent abgelaufen. Damit ist diese vielversprechende Wirkstoffkombination für die Pharmaindustrie uninteressant geworden und die nötigen Phase-III-Studien mit dem Ziel einer Arzneimittelzulassung werden aufgrund mangelnder Ertragschancen nicht durchgeführt.
Dank der vorbildlichen Arbeit der Albumin-Carrier-Stiftung um das Frankfurter Ehepaar Michael und Petra Denck werden MTX-HSA und andere Albumin-Carrier-Therapien weiter untersucht, entwickelt und deren Herstellung ermöglicht. Petra Denck wurde aufgrund eines rezidivierenden Astrozytoms Grad III im Jahr 2013 mit einer Kombinationstherapie von MTX-HSA, Curcumin und lokoregionärer Radiofrequenz-Hyperthermie behandelt. Seither ist sie in Langzeit-Remission. Durch die engagierte Mithilfe von Hans-Hermann Schrenk und Dr. Eva Frei, beide ehemalige Mitarbeiter des DKFZ Heidelberg aus der Arbeitsgruppe von Dr. Sinn, kann MTX-HSA mittlerweile in sehr guter Qualität z.B. in der CareCept-Versorgungsapotheke in Freiburg im Breisgau zubereitet werden.
Die Handhabung ist einfach: MTX-HSA wird als Infusion über 30 Minuten alle 14 Tage verabreicht. Eine Begleittherapie ist nicht erforderlich. Die Lagerfähigkeit ist gut: bis zu 9 Monate trat bei 4 Grad Celsius keine Veränderung auf. Die Lagerung sollte lichtgeschützt erfolgen. Der Transport ist bei Raumtemperatur möglich (auch lichtgeschützt). Die Kosten sind überschaubar: 100 mg MTX-HSA pro Gabe kosten 300 bis 700 Euro pro Monat je nach Häufigkeit der Applikation)
Bisher existieren ca. 100 wissenschaftliche Publikationen und einige Studien zu MTX-HSA. Selbstverständlich sind weitere wissenschaftliche Studien notwendig. Im Moment wird geprüft, ob eine Studie zur Wirksamkeit von MTX-HSA in mehreren Kliniken und Praxen mit Unterstützung der Albumin-Carrier-Stiftung und der Deutschen Gesellschaft für Onkologie (DGO) durchgeführt werden kann.
Autoren & Download
Dr. med. Christoph Gaßmann
Dr. med. Eva Gaßmann
Zentrum für integrative Medizin
Parkweg 2
D-79244 Münstertal
Tel +49 (0)7636 1488
Fax +49 (0)7636 1409
E-Mail: [email protected]
Web: www.dr-gassmann.de
Anwendung
Bis die Vorbereitungen für eine industrielle Herstellung abgeschlossen sind, können Patienten und Ärzte die Wirkstoffe der Albumin-Carrier-Therapie über Apotheken beziehen. Die Apotheke in Freiburg können wir dazu uneingeschränkt empfehlen. Das MTX-HSA kann durch jeden niedergelassenen Arzt (Onkologe) intravenös verabreicht werden.
Wir suchen zum Ausbau des Netzwerkes vorallem in Österreich noch interessierte Ärzte und Apotheken.
Einstweilen empfehlen wir, sich an die hier bereits gelisteten Ärzte und die Apotheke zu wenden.
Für Kontakte zu Ärzten in Deutschland bitte das Kontaktformular ausfüllen.
(Die Liste wird ständig erweitert. Wir hoffen auf raschen Ausbau des Angebotes.)
Zentrum für Gesundheit
Dr. Walter Surböck
Hauptplatz 10
8630 Mariazell
Österreich
Tel:+43 (0)660 3830 10
Fax: +43 (0)3830 4159
Mail: [email protected]
Ordinationszeiten: Mo – Fr 8-13 Uhr
Ordination
Dr. med. Helmut B. Retzek
Oberbleichfleck 2
4840 Vöcklabruck
Österreich
Tel: +43 (0)7672-2370-0
Fax: +43 (0)7672-2370-12
Mail: [email protected]
Ordinationszeiten: Termine nach Vereinbarung
Bestellung und Kosten
Nach unserem Kenntnisstand liegen die Kosten für 50 mg applikationsfähiges MTX-HSA bei 200 EUR und für 100 mg bei 330 EUR, die nicht von den gesetzlichen Krankenkassen getragen werden.
Eine Phase 1 Studie ergab, dass das MTX-HSA eine Halbwertszeit von 19 Tagen hat, folglich auch eine Wiederholung der Gabe von 50 mg per KOF MTX-HSA bei 19 Tagen liegen sollte. Je nach Größe und Durchblutungssituation des Tumors kann der Arzt die notwendige Dosierung anpassen. Es wurde zu Zeiten der DKFZ-Studien als erstes von einer Stomatitis berichtet, wenn die Dosierung zu hoch ausgefallen war.
Interessierten Apotheken übermitteln wir auf Nachfrage gern die Rezeptur zur Herstellung. Derzeit bemühen wir uns um Verhandlungen mit Lohnfertigern in Deutschland, da die Therapie immer öfter angewendet wird.
Bei der folgenden Apotheke können Sie das MTX-HSA – nach der schonenden Rezeptur von Dr. Sinn – jetzt bereits beziehen.
CareCept Versorgungsapotheke
Apotheker Clements Alber e.K.
Leitstelle für Bestellungen Christina Sommer
Bötzinger Str. 55,
79111 Freiburg
Deutschland
Tel. +49 (0)761 – 611 669-0
Fax: +49 (0)761 – 611 669-11
E-Mail: [email protected]
Linksammlung zur Albumin-Carrier-Therapie
Literaturverzeichnis
- 1. Kremer P, Machmoudreza F, Ding R, Pritsch M, Zoubaa S, Frei E: Intraoperative flourescence staining of malignant brain tumors using 5-Aminofluorescein-labeled albumin. Neurosurgery 64[ONS Suppl 1]:ons53–ons61, 2009
- 2. Hartung G, Stehle G, Sinn H, Wunder A, Schrenk HH, Heeger S, Kranzle M, Edler L, Frei E, Fiebig HH, Heene DL, Maier-Borst W, Queisser W. Phase I trial of methotrexate-albumin in a weekly intravenous bolus regimen in cancer patients. Phase I Study Group of the Association for Medical Oncology of the German Cancer Society. Clin Cancer Res 1999; 5:753-759.
- 3. Denck M, Die Albumin-Carrier-Therapie: Ein neuer Ansatz für die Behandlung von Krebserkrankungen. In: Naturheilkunde, Forum Komplementäre Onkologie 6/2017
- 4. Brockmann WP: Wird die Bedeutung des Serum-Albumins bei Malignom-Patienten mit Aszites, Ödemen und Pleuraergüssen unter- oder überschätzt? In: Naturheilkunde, Forum Komplementäre Onkologie 2/2018
- 5. Stehle G: Albumin als Träger für Chemotherapeutika – präklinische Untersuchungen am Beispiel von Methotrexat-Albumin (MTX-HSA). Habilitationsschrift an der Universität Heidelberg, 1996
- 6. Kremer, P, Albumin als Carrier zur laserinduzierten Fluoreszenzdiagnostik und Chemotherapie maligner Tumoren. Habilitationsschrift an der Universitätsklinik Heidelberg, Abteilung für Neurochirurgie, 2002
- 7. Brockmann WP, Arnhold J, Denck M: Die Albumin-Carrier-Therapie – Anwendung in der onkologischen Praxis. In: Naturheilkunde, Forum Komplementäre Onkologie 1/2018
- 8. Neumann E, Frei E, Funk D, Becker MD, Schrenck HH, Müller-Ladner U, Fiehn C: Native albumin for targetets drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. (2010) 7(8) 915-25.
- 9. Deutsche Gesellschaft für Onkologie (DG0). www.dgo.de
